220年，曹操之子曹丕称帝，建都洛阳，国号魏。221年，刘备在成都称帝，国号汉。222年，孙权在建业（今南京）称吴王，形成三国鼎立局面。曹魏得中原地利，推行一系列政治、经济措施，社会转向安定，经济得得到一定程度的恢复，洛阳成为当时北方的政治、经济中心，商贾云集，西域胡商也远道而来。北方社会经济的恢复和发展，为统一全国奠定了基础。263年魏灭蜀汉。265年司马炎建立晋朝，仍都洛阳。280年晋灭孙吴，实现了全国的统一。晋朝分为西晋、东晋，历15帝156年。
西晋时期，河南处于全国政治、军事、经济、文化中心地区，然而，从291年到306年的16年间，最高统治集团皇族内部展开了争夺政权的斗争，国家实力消耗殆尽，严重影响了社会安定和经济发展，受影响最大的还是河南地区。311年匈奴贵族刘渊派军攻占洛阳，晋怀帝被掳。316年匈奴贵族刘曜夺取长安，晋愍帝投降，短命的西晋灭亡。
317年晋王司马睿在建康（今江苏南京）称帝，建立东晋。东晋偏安东南隅，包括中原地区在内的北方大片土地陷入十六国战乱和南北朝对峙的局势之中，少数民族贵族建立的政权交替蹂躏中原，民族压迫、阶级压迫同时落在了河南人民的头上，中原地区的社会经济遭到极大破坏。但是，政权的更替和人口的迁徙，却大大加速了民族大融合的历史进程。
从东汉末年起，中原地区战火曼延，人口大量南迁，农田大片荒芜，河南经济遭受极大破坏，曹操统一北方后，在黄河流域实行屯田，河内、颍川、弘农、汲郡、洛阳、宜阳、义阳、睢阳、梁国（今河南的滑县、原阳、许昌、灵宝、汲县、洛阳、宜阳、信阳、商丘）等地都收到很好效果，使河南的农业生产在短时期内有所恢复。西晋初年，鼓励开荒，兴修水利，一牛一人式的牛耕技术代替了二牛一人式耕作技术，社会经济进一步恢复，出现了较为繁荣的局面。但随之而来的战乱破坏了经济的发展，魏晋南北朝时期，特别是十六国时期，长期发展起来的封建经济受到更为严重的摧残，中原经济第一次陷入空前衰落状态。
北魏时期，孝文帝采取一系列改革措施，实行均田制，促进了劳动力与土地的结合；兴修水利，发展灌溉，中原各地整修了单水陂、龙州陂、蔡泽陂、三门陂、鸭子陂、阳都陂、千里堨（分别在今辉县、扶沟、鄢陵、鹿邑、临颍）等著名的水利工程。农业生产得到恢复，并开创了绿肥轮作和间作套种技术，部分地区出现了两年三熟制。同时农业新技术有较大进步，并形成了传统的耕作技术。在农业恢复发展的基础上，北方人口也增殖较快，超过西晋几倍，达到东汉水平。手工业和商业也得到恢复发展，洛阳商业也繁荣起来。
魏晋南北朝时期，思想活跃、交融广泛，是文化发展较快的时期。河南文化的发展仍领先于全国其他地区。以建安文学为代表，中国文学进入一个新的发展时期。其中“三曹”，即曹操、曹丕、曹植，长期生活在河南地区，曹操《蒿里行》、曹植《洛神赋》等许多著名诗篇，都是反映河南地区状况的。建安七子曾同居邺（今安阳北）中，亦称邺中七子，其中阮瑀是河南尉氏人，应玚是汝南（今项城南顿）人。享誉文坛的“竹林七贤”，不仅长期活动于河内（今沁阳）地区，以阮瑀之子阮籍的诗歌成就为首，而且河南人占了大半，有山涛、向秀、阮咸和阮籍。此外，中牟人藩岳的诗作词采华丽，“烂若披锦”；女诗人蔡琰的《悲愤诗》是建安文学中的一朵奇葩；南朝著名山水诗人谢灵运、谢朓都是阳夏（今太康）人，谢灵运的诗富丽精工，谢朓的诗清新流畅；北朝新野的庾肩吾、庾信父子2人，融合南北诗风，对唐诗产生直接影响，深得唐代诗人的称赞。与文学成就辉映成趣的是出自中原的史学大家和名著，温县人司马彪作《九州春秋》、《续汉书》80篇；顺阳（今内乡）人范晔着《后汉书》，“以意为主，以文传意”，有很高的史学价值和文学价值；陈郡阳夏（今太康）人袁宏着《后汉记》30卷，成书早于范晔的《后汉书），对研究东汉历史有很大价值。在思想方面：南阳人何晏与王弼首倡清谈玄学，成为一时崇尚。阮籍、向秀继而发挥光大，使玄学成为显学。三国时商丘人杨泉提倡无神论，南朝时顺阳南乡（今淅川）人范缜的《神灭论》更给神学理论以沉重打击，他们的哲学思想闪烁着唯物主义的光芒。这一时期，佛教曾风行一时，尤其是北魏迁都洛阳后更盛，与之相对应的是绘画、书法、建筑、雕塑等艺术的发展，寺庙文化、石窟艺术、摩崖造像达到了相当高的艺术境地。洛阳龙门石窟是中国三大艺术宝库之一，其中驰名的“龙门二十品”是书法艺术中的珍品。建于嵩山的嵩岳砖塔，造型独特，俊俏秀丽，是中国现存最古老的砖塔。佛教盛行的同时，道教也一改流行民间的原始理论，创立了为门阀地主服务的新道教。这一时期，洛阳聚集了许多着名科学家，推动了中原地区的科技发展。据北魏贾思勰所着《齐民要术》记载，河南地区的农民已经掌握了耕田、土壤改良、选种、换茬轮作、施肥、灌溉、田间管理等一套生产技术。河内（今沁阳）人张子信致力于天文观测30多年，发现太阳和行星的运动也不均匀，合朔时月在黄道或黄道北会影响日食的发生等。
