公元25年，刘秀即帝位（光武帝），沿用汉号，定都洛阳，史称东汉。东汉初期统治支柱主要是南阳豪强集团，刘秀所封云台二十八将、三百六十五功臣及四十五外戚，很多出自这个集团。河南作为东汉的政治、军事、经济、文化中心，受到中央政府的特别重视，社会经济得以迅速恢复和发展。生产力发展在全国处于领先水平。牛耕和铁制农具的普遍使用，治黄和其他重要水利工程的兴修，使河南的农业发展较快。汉明帝时修浚仪渠和汴渠，疏通500多公里黄河水道，建造了堤防和水闸。这次修治后，800年间黄河没有改道。南阳太守杜诗，效法西汉召信臣，继续在郡内兴修水利，筑治陂池，广开田地，使郡内“比室殷足”。南阳人民尊二人为“召父”、“杜母”。东汉永和五年（140年）河南人口接近千万，约占全国总人口的20%，居全国第1位。
东汉时期，河南手工业仍保持着全国先进水平。河南境内的冶铁点占全国总数的25%，煤炭已用作冶铁燃料。南阳太守杜诗发明的水排（水力鼓风机），比欧洲早一千余年。利用水力鼓风冶铸铁器，是冶铁技术史上的一项重大发明，既节省了人力、畜力，又提高了鼓风功效。后经方城人韩暨改进并推广，一直沿用到元代。襄邑（今睢县）仍是全国两大丝织中心之一，陈留郡是织染业的重点区。
东汉城市的发展以洛阳最为突出，洛阳作为京都是全国最大的城市和交通总枢纽，城内的工商区有金市、马市和南市，商业盛极一时。以洛阳为中心的道路网，通往中原各郡县都会以及全国各地和边陲；以洛阳为起点的丝绸之路沟通西域，通往大秦（今罗马）；自洛阳南越五岭，通往番禺等沿海都会的海上丝绸之路也发展起来。
汉代是中国科技文化发展史上的一个鼎盛时期，河南的文化处于全国领先地位。尤其是东汉，河南是全国的政治经济科技文化中心，一些发明和创造在当时世界上也处于领先水平。洛阳作为东汉的首都，更是首屈一指。在这里，有全国最高的学府——洛阳太学，鼎盛时太学生多达3万余人；在这里，蔡伦发明的造纸术比欧洲整整早了1400年；在这里，有中国佛教的“释源”和“祖庭”—
—白马寺；在这里，道教作为产生于中国本土的宗教第一次得到最高统治者的认可。
与洛阳这颗东方明珠相辉映的是中州大地涌现出来的众多科技文化巨星。“科圣”张衡是南阳郡西鄂（今南阳市北）人，他大胆主张浑天说，认识到了宇宙的无限性；第一次正确解释了日月蚀的形成原因；制造出世界上第一架利用水力转动的浑天仪；制造出世界上最早的观测地震的仪器——地动仪，比欧洲早了1700多年；制造出侯风仪，比欧洲早1000年；计算出圆周率为3.14。南阳郡涅阳（今南阳）人张仲景，根据临床经验，写成医学巨著《伤寒杂病论》16卷，后人整理为《伤寒论》和《金匮要略》二书，被尊称为“医圣”。汉灵帝时宦官毕岚还发明了“翻车”和“渴乌”，用于道路洒水和吸水，是世界上最早出现的洒水机械。
河南人在文学艺术方面取得的成就，在全国同样处于领先地位。陈留圉（今杞县南）地的蔡邕、蔡琰父女均以擅长文学着称，尤其是蔡邕的《述行赋》，是汉赋发展史上的一块里程碑。开封人郑兴、郑众父子，均是名满天下的大经学家，世称郑氏父子为“先郑”，而称郑玄为“后郑”。荥阳人服虔也是一位大经学家。汝南召陵（今郾城）人许慎不仅是一位古文经学大师，而且是一位杰出的文字学家，他花费20年心血，集古文经学训诂之大成，写成一部文字学巨著《说文解字》。这是中国第一部系统分析字形、考察字源的字书，也是世界最古老的字书之一。书法艺术方面，蔡邕创造了飞白书；颍川（今禹县）人刘德升是行书的创造者，汉末魏初钟鲧、胡昭二位书法家都曾向他学习过行书。另外，粗犷朴拙的南阳画像石、气魄深沉雄浑的洛阳卜千秋墓壁画、内容丰富规模宏大的密县打虎亭汉墓壁画等，在中国美术史上都占有重要地位。
东汉末年爆发的黄巾大起义，一开始就直接威胁着东汉都城洛阳，因此河南成为双方拼死争夺的主战场。在7支势力强大的黄巾军中，河南有波才领导的颍川黄巾军，张曼成、赵弘、韩忠、孙夏等相继领导的南阳黄巾军，彭脱等人领导的汝（南）陈（县）黄巾军等3支。黄巾大起义是中国历史上第一次发动广泛、组织严密、筹划具体的农民大起义，沉重打击了地主阶级，后来虽被镇压，但东汉的统治已名存实亡。公元189年汉灵帝病死，董卓乘机率大军进入洛阳，独揽朝权胡作非为。汝南袁绍起兵讨伐董卓。从此，天下大乱，军阀、豪强并起称雄，形成了群雄割据的局面。袁绍、袁术二兄弟，成为实力强大的割据势力，袁绍一度兼统冀、青、幽、并四州，成为北方最强大的军阀；袁术也曾割据扬州，称帝于寿春。参与群雄割据的河南人主要有曹操谋士颍阳（今许昌）人荀彧、颍川（今禹县）人徐庶，有蜀汉名将南阳人黄忠，曹魏重臣温县人司马懿等。
196年，曹操将汉献帝迎到许（今许昌市），“挟天子以令诸侯”。同时，他居中原，施屯田，积军资，不断扩大和巩固政治军事势力。200年，曹操和袁绍在官渡（位于中牟县境）展开大决战。曹操采取各个击破、夜袭粮屯等战术，以少胜多击溃袁绍势力，奠定了统一中原的基础。
