元代统治腐败黑暗，河南的最高统治者平章月禄帖木儿（又作伊禄特穆尔）、左丞劫烈、廉访使完哲木花（又作鄂勒哲布花）三人深为河南人民痛恨。杞县人范孟长期在行省任小吏，他看到当时传达"圣旨"没有文字依据，仅凭传达者的信物为证，口头宣谕，遂与几位好友假造信物，口头宣谕将三人处死，并召集行省官员重新加以委任，不服者即予下狱，一时掌握了河南的政权。后被元军发觉予以捕杀。这一事件被《庚申小史》记载，明代杞县的地方志《杞乘》也为范孟立传以志纪念。该事件揭露了元代制度的简陋，各级政府的腐败无能。
元朝的统治被风涌而起的农民起义推翻了，代之而立的是朱元璋（1328～1398年）建立的明王朝。朱元璋原是小明王的部下，在与元政权的斗争中逐渐羽翼丰满，遂自立门户，创建明政权。他的主要根据地在江南，遂建都南京。元政权主力被击溃后，逃离大都（北京），撤到蒙古草原的根据地并不时骚扰中原地区。因此明政权在北方建立一个陪都，屯驻有生力量以备边防，是国防安全的重要战略，朱元璋选中了宋王朝时的首都东京。开封作为明王朝的陪都，于洪武元年（1368年）八月称北京。并改汴梁路为开封府，将开封县并入祥符县，至此二县合一。又置河南中书分省。洪武十一年（1378年）撤消陪都北京称号，改封第五子朱橚（？～1425年）为周王，坐镇开封。
明代的开封，有几件影响较大的事件。
一、城墙砌砖。在明代以前，开封的城墙，即使在最兴盛的北宋时期也仅是皇城用砖砌成，其余都是土城。明代初期，开封定为陪都，为了政治和军事的需要，将元代遗留下来的土城墙，除中心仍用土外，外部全部采用砖包。现今保留的开封城墙，是在明代城墙的基础上整修的。
二、周王与皇室的矛盾。明初实行分封制。朱元璋所生26子，其中一子幼夭，除太子及燕王外，共封23名亲王。规定亲王子封郡王，女封郡主；郡王长子袭封，余子封镇国将军，女封县主；镇国将军子皆封辅国将军，女封郡君；辅国将军子皆封奉国将军，女封县君；奉国将军子皆封镇国中尉，女封乡君；镇国中尉子皆封辅国中尉；辅国中尉子皆封奉国中尉。亲王、郡王之婿皆称仪宾。开封周王府共封郡王72家，因罪被除爵5人，无子除爵23人，明亡时实存44家王府。开封城是明代王府最多的城市,周王府是明代亲王中家族人口最多的一支，王府建筑之宏伟、壮丽也以开封城为最，"天下藩封数汴中"没有丝毫夸张之意。
1402年，燕王朱棣（1360～1424年）夺取其侄子的皇位。朱棣当上皇帝后，为了巩固他的地位，对其兄弟亲王防范甚严。周王朱橚曾随朱元璋南征北战，是朱棣的潜在对手。朱棣遂乘有人告发之机将朱橚问罪。由于朱橚认罪并交出属于自己指挥的军队，得到朱棣的宽恕。为了惩戒朱橚，将周王府的银安殿拆毁，唱更楼、尊义门拆去，东华门禁不许开，使周王府成为一个残缺不全的王府。不仅如此，还殃及城南的繁塔，亦被削去上半截。这些举动被称为"铲王气"，实际是一种示警。周王子孙直至明亡也不敢稍加变动。
三、周王的文化成就。第一代周王朱橚在受到明成祖朱棣的惩戒后，就韬晦起来。他在王府设植物园，栽培研究植物，总结了414种植物的名称、开封城墙产地、形态、性味、烹调法等并编辑成书。意义在于"食用"，其中276种植物为以往本草所未载，开辟了食源，提供了民众抗灾的资源，故名为《救荒本草》。该书对所述植物的枝、花、叶、果都绘成图形，所以又是一部植物学图谱。
朱橚还对中药方剂进行综合研究，编成《普济方》一书，共168卷，理法方药凡1960论，2175类，778法，61739方，239图，资料丰富，至今仍有参考价值。
第二代周王朱有燉（1379～1439年），别号全阳子、全阳道人、全阳翁、全阳老人、老狂人，勤学好古，留心翰墨，通晓音律。曾集历代法书，刻成《东书堂法帖》，所作杂剧31种总名《诚斋乐府》行世。由于王族的欣赏倡导，杂剧艺人云集开封，被称为"中原弦索"。
周王府其余亲王，大多为庸俗之辈。
四、朱仙镇成全国四大名镇之一。元代贾鲁疏凿原蔡河故道，经中牟、尉氏、扶沟、西华从周口注入颍河汇入淮河。使当时的朱仙镇成为水陆码头，为明代四大名镇（广东佛山镇、江西景德镇、湖北汉口镇、河南朱仙镇）之一。
明代开封的著名人物主要有：
李梦阳（1473～1530年），字天赐，又字献吉，庆阳（今属甘肃）人，又称扶沟人。弘治进士，授户部主事，因反对刘瑾被下狱。瑾死，起官江西提学副使，以事夺职，遂不复出仕。其父为封邱王教授，李梦阳亦娶左仪宾之女为妻，长期在开封居住，在禹王台筑有别业。自号空同子，倡导"复古"的文学运动，是明代文坛"前七子"之首。由于他长期在开封活动，对开封的文化活动有一定的影响。
于谦（1398～1457年），任河南、山西巡抚，前后达19年，在开封城北、东、西三面筑护城堤使开封免除河患，而且清廉爱民，受到开封人民的拥戴。被诬冤死后，开封人民筑祠纪念他。于谦于正统十一年（1446年）铸的镇河铁犀，一直矗立在黄河岸边。
刘理顺（1582～1644年），开封杞县人，字复礼，号湛陆。崇祯七年（1634年）状元，为官清正，受到尊敬。李自成义军攻陷北京，义军中多河南人，慕其为人，自动为其守护家宅，但刘理顺受儒家教育过深，为表效忠明王朝，率全家在北京私宅内自杀。
清军入关后，开封仍为河南省省会及府、县治所在地。由于开封多次受到黄河水患，历史文物多数被淹于地下，现在存留于地面的多为明清时代的遗物。即使明清时代的遗留物也往往其基础仍在地下深处存留，所以"城摞城"、"宫摞宫"的奇迹在开封时有所闻。
清政府在占领中原后，即在各省进驻八旗兵。开封于康熙五十九年（1720年）在龙亭后筑满城设旗营，驻防满州八旗和蒙古二翼共十旗军队以镇压人民，并在城内设理事厅官署，以处理满蒙人之间和满蒙与汉人的纠纷。八旗兵于1922年被派往河北参加直奉战争而废黜，满城也于同年被拆除。
清代开封成为中国科举制度的结束地。由于北京顺天贡院被八国联军焚毁，1902年的顺天乡试和1903年的会试都借闱在开封的河南贡院举行。由于形势的发展，清政府在光绪三十一年（1905年）宣布：自丙午科为始，所有乡、会试一律停止。在开封举行乡试和会试河南贡院，成为科举考试的墓场。
黄河河道自金代迁移到开封附近，由于上游带来的泥沙逐渐淤积，河床增高，造成决溢的事故日益增多。自金大定二十年（1180年）至1944年的764年间，黄河在开封境内共决溢338处，平均两年多决口1处，如加上境外决溢波及开封，河患则更为严重。开封城曾4次被淹，15次被洪水包围，考城县（今属兰考县）曾6次迁移县城。其中影响较大的大水围城是清道光二十一年（1841年），此年六月十六日河决祥符张湾，洪水突入开封城内。官民奋勇抢堵城门，至二十二日将各门堵塞，城内积水三至九尺不等。二十四日全河夺溜，城墙接连坍陷，省垣大员请求迁省，清政府不许，被迫全力守城。城内可用之材搜罗无遗，拆去贡院、庙宇等公共建筑，用于护城才不至坍坏。大水围城达八个月之久。清廷派大学士王鼎来开封主持堵口，王鼎力荐林则徐协助。林则徐曾任河道总督多年，对治河素有办法，鸦片战争后，清廷将失败责任全部推给林则徐，将他撤职戍新疆，在半路上将他留在开封效力。经林则徐全力率军民努力，决口终于在次年二月初八合龙。这次决口淹没豫、皖2省5府23个州县，将惠济河、贾鲁河淤塞，周围土地咸卤丛生，开封城外土地填高，城内成一盆地，城内积水长期排不出去，井泉苦涩。林则徐虽然立了大功，但仍被朝廷逼着去新疆。林则徐率领军民合龙处被开封人民永远铭记，称之为林公堤。…
