秦朝统一后，在全国范围内推行郡县制。河南省黄河以南地区（按当时黄河流向）分属三川、颍川、南阳、砀、东、陈6郡；黄河以北地区属河内、邯郸2郡；豫南的信阳、固始等地则属衡山、九江2郡。其中，三川郡下置有“河南县”（治今洛阳），是“河南”作为正式政区名称的开始。
秦朝的统一，促进了河南地区的经济发展。《盐铁论》中所载秦代10个富冠海内的天下名都，河南境内有“魏之温、轵，韩之荥阳，楚之宛，郑之阳翟，三川之二周”。但是，由于秦朝仅传2世历15年，国家统一为社会、经济、文化发展创造的有利条件还没有充分显示出来，中原地区很快就再一次陷入战火之中。
公元前209年，不堪忍受地主盘剥和暴吏酷刑的900戌卒，在阳城（今登封东南）农民陈胜和阳夏（今太康）农民吴广领导下，发动了中国历史上第一次大规模的农民起义。贫苦农民纷纷参加，义军迅速壮大到数万人，并在陈县（今淮阳）建立了张楚政权。半年后，在秦军残酷镇压下，陈胜、吴广领导的农民义军失败了。但是他们第一次公开提出了“王侯将相，宁有种乎”的反叛口号，揭开了中国历史上农民武装反抗封建统治的帷幕，沉重地打击了封建统治阶级，推动了社会生产力的发展。
陈胜、吴广起义失败后，刘邦、项羽领导的两支义军不断发展壮大。公元前206年，刘邦率义军攻入咸阳，秦朝灭亡。项羽自立为西楚霸王，封刘邦为汉王。刘邦准备充分之后，与项羽进行了争夺最高统治权的楚汉战争。河南是楚汉战争的主要战场，两军对峙在荥阳（今荥阳西北）、成皋（今荥阳西北）间，约定以鸿沟为界，东属楚，西归汉。公元前202年，刘邦打败项羽，即帝位，建立汉朝，史称西汉。
