明代，不管是初都南京，还是迁都北京，抑或是曾以开封为陪都，河南都远离了政治、交通、经济中心，在全国的地位进一步下降，对中原地区社会经济文化的发展产生了不利影响，河南的整体发展速度和水平与京畿和江南地区的差距越拉越大。
河南在全国军事战略地位的特殊性，决定着历朝历代所有大的战争几乎都以中原为主战场，同时决定了河南人民多灾多难的悲惨命运。再加上严重自然灾害的破坏，使这块土地上的人民或举家迁逃，或大量死亡。元末持续战乱和黄河的泛滥肆虐，使河南人口更加稀少，土地大片荒废。据统计，洪武年间，信阳、裕州（今方城）、考城（今属兰考）、柘城、夏邑、宁陵、新蔡、泌阳、镇平、新野、胙城（今属延津）、唐县（今唐河）等许多州县的人口，都在千户以下。而与河南相毗邻的山西省则人多地狭，衣食不足。为了恢复中原地区的生产、发展经济，同时解决山西的多余人口问题，明代统治者便采取移民垦荒政策，把山西民户迁到河南定居。从洪武二年（1369年）开始的50多年间，户部组织太原、平阳、泽州、潞州、辽州、沁州、汾州等所属近70县的山西人分批迁来河南，主要定居在怀庆、卫辉、彰德、开封、归德、汝宁（今汝南）、南阳、河南等8府12州88县。当时，户部和地方官府在山西省平阳府洪洞县广济寺设置移民机构，办理迁徙手续，颁发迁徙证件，因此，史称这次持续半个世纪的大规模有组织的移民为“洪洞移民”。因广济寺西侧有一棵大槐树，这些移居河南的山西人世代便以洪洞大槐树作为故乡的标志。洪洞移民，给中原地区增添了新的活力，促进了河南社会经济的发展，同时山西地区的风俗文化也随之传入河南。
1394年明朝政府发布“额外垦荒，永不起科”的诏令，规定河南、山东等4省农民除纳税的土地外，如有余力继续垦荒，垦地听其自有，永不征税。这种办法施行70多年，对于河南农业生产的恢复和发展以及社会稳定起到了积极的作用。同年明政府下令，河南、山东地区的农民凡洪武二十六年（1393年）以后栽种桑枣果树的土地，不论多寡，俱不起科。这样，在粮食总产量逐步提高的同时，经济作物的产量也不断增加。到万历年间，河南有耕地74万顷，约占全国耕地面积的10.5%，居全国第3位。人口也由明初的189万增加到519万。棉花、烟草、玉米等在河南都有种植。河南开始成为全国主要的产棉区，叶县、卫辉、开封、南阳、河南、汝宁等府郡都是重要的棉花产地。大量种植棉花，为纺织手工业提供了更多的原料，促进了丝织业、棉织业的发展。明代河南手工业和商业也有所恢复和发展，但在全国处于落后水平。在江南地区出现资本主义萌芽时，河南地区依然是自给自足小农经济的一统天下。宣德年间，朝廷在全国商业发达城
市设立钞关多达33个，而河南只有开封1个。
与经济衰退相伴随的是文化的衰落。明代河南在科技文化领域已经与先进地区拉开了很大差距，更无法与历史相比。但也出现了一些科技文化水平很高对社会有很大贡献的人物。沁阳朱载堉是明代的一颗科学巨匠，对乐律学、数学、历法的研究造诣很深。在世界上，他第一个发现并实践了十二平均律原理；第一个创制了按十二平均律原理发音的乐器——弦准；第一个提出了“舞蹈学”一词，并规定了属性大纲，描绘了世界上最早、最详尽的舞谱舞图；第一个得出求解比数列的方法；在数学上第一个解决了不同进位制的换算方法，第一个在算盘上进行开方运算；在天文学上，他精确计算出回归年度的长度值，测定了北京的地理纬度和地磁偏角；在计量学上他的关于律尺和常用尺相互关系，关于古代累黍定尺的方法等研究结构，一直影响到今天。在植物学研究方面，朱楸编着的《救荒本草》详细记载了主要分布河南的414种野生植物的产地、名称、形状、特征、性味及烹调办法，并绘有各种植物的根、茎、叶、花、果实的形状，被中外学者誉为具有巨大科学价值的植物学著作。他撰写的《普济方》168卷，收载医方6万余个，为历代医方之最。另外，在文学复左运动中，李梦阳（扶沟人）、何景明（信阳人）名列“前七子”主次席，王廷相（兰考人）亦列名其中。王廷相的唯物主义思想在中国哲学史上也占有重要地位。明末，侯方域（商丘人）主盟复社，他的散文时推第一。
明代首开中国历史上巡抚为地方最高行政长官的制度，一代名将于谦是河南的最早长驻巡抚。他祖籍考城（今河南兰考），曾祖迁居钱塘（今杭州）。1430年，于谦以兵部右侍郎巡抚河南、山西两省，夏秋驻开封、冬春在太原。他重治黄，勤于政，创平粜，设义仓，济灾民，对河南社会的安定和经济的发展做出了贡献，深得百姓拥戴。1446年，于谦受诬下狱，河南绅民纷纷自愿赴京为他鸣冤，得以重任河南、山西巡抚。1448年，于谦被明英宗以“谋逆”罪杀害，河南人民在开封城内他的旧居建立于公祠，以示纪念。
河南洛阳人刘健耿直辅政，力抗奸党，成为明代名臣。刘健，天顺进士。成化初纂修《英宗实录》，受知于孝宗，任礼部右侍郎、翰林学士，入内阁参政。后任首辅，与谢迁、李东阳同心辅佐朝廷。武宗即位后，他身为顾命大臣，一再上疏极谏，反对太监刘谨等“八虎”弄权，并与内阁辅臣谢迁、司礼太监陈宽等人密谋铲除刘谨，事败辞职返乡，居家而卒。
明末，政治腐败，宦官弄权，党争纷起，阶级矛盾和统治集团内部斗争日益尖锐，劳动人民为生存所迫铤而起义。河南各地农民纷纷利用白莲教秘密组织反抗斗争。明末农民大起义首先于1627年在陕西爆发。1635年农民军13家72营集中河南，部从20多万，各部首领会盟荥阳，共商作战方略。李自成力主联合作战、分兵迎击、斗争到底，得到一致赞同。荥阳大会后，农民义军由分散作战转变为协同作战，壮大了声势；荥阳大会提出“协同作战”，是中国农民战争史上一个伟大的创举。
李自成义军虽首义于陕西，但他的主要活动地区在河南，河南农民给其极大支持。在明朝统治者“四正、六隅、十面网”的围攻下，起义暂时转入低潮。1639～1640年，河南发生严重的旱、蝗灾害，饥民塞道，给农民义军的再起和发展提供了有利条件。李自成等主要将领适时返豫，树起义帜，各地饥民争相投奔，数月内队伍发展到几十万人。针对当时河南土地高度集中、农民渴望得到土地的形势，李自成采纳杞县人李岩建议，提出了“贵贱均田“、”迎闯王、不纳粮”等口号。把平均土地作为口号明确提出来，在中国农民战争史上这还是第一次，具有极大的感召力。原来分散在河南、山东一带的义军，纷纷加入李自成的队伍，农民军势力更加强盛。1641年农民军攻占洛阳，杀死贪暴无度的福王，进而控制了河南全省。李自成以河南为基地，迅速壮大力量，成为全国农民义军中最为强大的一支。在取得汝州大捷后，李自成挥兵直捣西安，建立大顺政权，并最终在1644年攻取北京，复灭明朝。
